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从NAFLD到MAFLD,仓促更名会带来哪些影响?|专家视角

发表时间:2020-06-30 20:07:00  来源:野望文存  浏览:次   【】【】【


非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)一词最初是由Schaffner于1986年提出的,其特征是个体在很少或不饮酒且没有病毒性肝炎、药物或脂肪代谢障碍等病因的情况下,至少5%的肝细胞受到肝脂肪变性的影响。


目前越来越清楚的是,NAFLD与代谢综合征密切相关,并在全球造成巨大的公共卫生负担。同时还发现NAFLD是一种异质性疾病,其发病机制涉及不同的代谢和遗传因素。NASH的异质性对开发非侵入性检测来准确诊断或分期疾病、评估治疗效果或预测长期结局造成了重大挑战。


同样,由于疾病靶点的多样性、研究终点的模糊性和随意性以及“安慰剂效应”的高发生率,治疗方案的开发也面临着巨大的挑战。


同时,人们越来越认识到“非酒精性”一词的内在缺陷,其过分强调了酒精使用的缺乏,而忽视了加速NAFLD肝脏疾病进展的代谢危险因素的重要性。术语“非酒精性脂肪性肝炎(NASH)”甚至可能更成问题,“脂肪性肝炎”增加了额外的复杂性。在这种情况下,NASH不仅需要排除酒精使用,还需要脂肪性肝炎的组织学证据。


基于上述考虑,Eslam等人建议将NAFLD更名为“代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)”。虽然用“是什么”而不是“不是什么”来指代这种疾病十分具有诱惑力,术语上的改变应该会推动这个领域向前发展。然而,在我们看来,将名称更改为MAFLD并不是最终目标。更重要的是,命名的改变并不能解决该领域亟待解决的问题,最终还可能会适得其反。


尽管MAFLD可能反映了与疾病相关的风险因素,但要认识到,目前在定义“代谢健康”的标准上仍缺乏普遍共识。此外,增加新术语“代谢”并不能消除病因学上根本原因的模糊性。例如,酒精性肝病的代谢改变是由于ADH和Cyp7诱导引起的氧化还原作用改变、脂肪氧化下调导致脂肪变性,以及肝脏巨噬细胞释放的细胞因子激增。MAFLD并不能解决该类患者群体酒精摄入的基本问题。而其他不包括在MAFLD内的“代谢性”疾病也会导致肝脂肪变性,但不适用于MAFLD。例如,一种代谢性疾病——肝豆状核变性疾病也可以具有脂肪性肝病的表型。在这种情况下,我们很可能永远无法完全准确地为NAFLD这样具有异质性的疾病命名。


不论最理想的疾病命名是什么,这些患者中有一小部分有疾病进展的可能,目前我们所面临的挑战是如何识别出他们。命名的更改应该遵循对疾病表型更清晰的理解,这种理解应建立在代谢组学、遗传检测以及人工智能技术的发展之上,这些技术或许能够使疾病的分型更具体且更有意义。


疾病认知


非肝病专家已经开始认识到NAFLD是一种可合并糖尿病和代谢综合征的肝病。然而,大多数非肝病学家仍然无法意识到NAFLD或NASH的重要性,也不认为在他们的临床实践中需要筛查这类疾病。


提高非肝病专家对筛查和识别具有晚期肝病风险患者的意识是一个尚未得到满足的关键需求。在这方面,一个简单的更名可能会加深他们的困惑。


药物的研发


我们正面临NASH药物研发的重大挑战。为了开发一种更为精简的监管途径,美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)都发布了关于治疗NASH的药物研发的指导声明。将NAFLD更名为MAFLD可能会破坏这一过程,并危及目前的2b和3期试验,因为这些试验是根据NASH药物研发的指导文件设计的。


MAFLD术语的一部分变化是取消了“脂肪性肝炎”这一亚型。当前NASH治疗药物研发的试验终点需要适应不同的病理评估和新的监管指导。如果有人认为没有必要改变监管途径,那么就与其中一个令人信服的更名理由相违背。


最后,一些药物正处于后期研发阶段。我们认为,在NASH治疗药物获批之前立即着手更名对该领域不利。与其冒着更名并不能为疾病表型提供指导的风险,国际专家应将精力集中于围绕监管批准途径和药物批准终点的完善建立共识。


生物标志物的开发


非侵入性检测来确定NAFLD的进展程度是该领域的一个焦点问题。疾病异质性和组织病理学的动态性是开发可靠生物标志物的重要障碍之一,这一点在更名的拟议中并没有进一步阐明。一旦疾病表型进一步明确,生物标志物的开发可能会加快。


何时改变术语更合适?


我们认为,当对疾病的发病机制、风险分层、分子表型、基于精确医学的治疗方法有了更科学、更完整的理解时,再改变命名将更为合适。


改变术语的另一个原因是,术语是阻碍药物研发和发现生物标志物的根本原因。而目前,NASH药物研发和生物标记物发现工作在肝病史上达到了前所未有的高度。当前的术语对该领域的创新既没有提供新的理解也没有阻碍作用,因此,现在还不是一个成熟的时机迫使另一个不成熟的术语来替代当前的术语。


事实上,经过20年的努力,人们对NAFLD/NASH的病理生理机制有了更深入的了解,且几种正在研发的治疗药物有望在今年获得FDA批准。尽管如此,如前所述,许多挑战依然存在,许多领域需要取得进一步进展,这些领域可能会因更名而受到负面影响。


谨慎的做法是建立一个真正的国际共识,而不是急于寻找另一个次优的术语。相信随着我们对疾病的进一步理解,这一疾病的术语可以更好地得到完善。


医脉通编译整理自:Younossi ZM, Rinella ME, Sanyal A, et al. From NAFLD to MAFLD: Implications of a premature change in terminology [published online ahead of print, 2020 Jun 16]. Hepatology. 2020;10.1002/hep.31420. doi:10.1002/hep.31420

责任编辑:蔡学森