Lancet综述:丙型肝炎的流行病学、自然史与抗病毒治疗-生物医学-热点资讯-野望文存-科技 
    欢迎来到野望文存-科技!
当前位置:野望文存-科技 > 热点资讯 > 生物医学 >  Lancet综述:丙型肝炎的流行病学、自然史与抗病毒治疗

Lancet综述:丙型肝炎的流行病学、自然史与抗病毒治疗

发表时间:2020-09-17 19:50:00  来源:野望文存  浏览:次   【】【】【



丙型肝炎病毒(HCV)感染是引起肝炎发病率和病死率的一个主要原因,据世界卫生组织(WHO)报道,全球慢性HCV感染者估计达7110万人,占世界人口的1.0%。全球80%的丙肝病毒感染发生在31个国家,其中6个国家(中国、巴基斯坦、尼日利亚、埃及、印度和俄罗斯)占所有感染病例的50%以上。而许多国家的流行病学数据质量并不达标,需要重新评估。


HCV的全球基因型分布


HCV本身具有异质性,目前已确定的有8种基因型和86个亚型,这些基因型的地域分布存在差异(图1)。全世界范围内,基因1型是最常见的基因型(约占到感染者的44%),约有三分之一的基因1型感染发生在东亚。我国以1b型感染为主,其次为2型。


图1 全球HCV基因型分布

注:GBD=全球疾病负担(Global Burden of Disease)


自然史


约有75%-80%的HCV感染者会进展为慢性感染,慢性HCV感染进展为肝硬化及失代偿期的年发生率为2%-5%。


急性HCV感染


大部分急性HCV感染者没有明显临床症状,有症状者的占比不到25%。丙肝抗体在感染后12周内出现;HCV RNA可在抗HCV抗体血清转换前检测到。疑似暴露后的急性丙型肝炎可通过HCV RNA阳性检测结果确诊。在HCV感染者中暴发性表现十分少见(<1%),合并慢性HBV感染、HIV感染以及免疫抑制是导致暴发性肝炎发生的危险因素。


HCV可能会被自发清除,其中IFNL3(旧称为IL28B)基因多态性、女性、ALT水平高、HCV RNA载量迅速下降、血清干扰素诱导蛋白10浓度高都与较高的自发性清除率相关。


HCV暴露后12周检测到HBV RNA可预测丙肝的慢性,并提示需要进行治疗以防止在高危人群中继续传播。一项针对HCV基因1型急性感染者的研究发现,在受试者接受了6周的索磷布韦/雷迪帕治疗后,100%的受试者获得了12周持续病毒学应答(SVR12)。可考虑在高危人群中对急性HCV感染进行8周的短期治疗以减少病毒传播。不过,目前尚未完全确定理想的持续治疗时间和开始治疗时机。


慢性HCV感染


约10%-20%的慢性HCV感染者会在20-30年内出现并发症,包括失代偿期肝硬化和肝细胞癌(HCC)。获得感染时年龄较大、男性、肥胖、大量饮酒、合并HIV感染和免疫抑制会加速疾病进展。其他因素,如HBV合并感染、糖尿病、肝脂肪变性、HCV基因3型感染、血小板计数低,以及可能的遗传因素,也会增加慢性HCV感染者发生肝细胞癌的风险。


多种肝外表现


多达75%的慢性丙肝患者可出现肝外表现以及免疫或炎症相关的事件。这些肝外并发症包括:混合性冷球蛋白血症血管炎、动脉粥样硬化、肾病(Ⅰ型膜性增生性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、间质性肾炎)、2型糖尿病、淋巴增生性疾病(如非霍奇金淋巴瘤和肝脾T细胞淋巴瘤)、皮肤疾病(迟发性皮肤卟啉症和扁平苔藓)、甲状腺疾病(桥本甲状腺炎和Graves病),以及眼病(如干燥综合征)。


HCV的治疗


治疗的主要目标是在治疗结束后12或24周,血清或血浆HCV RNA(采用敏感检测方法,检测下限≤15 IU/mL)阴性(即获得SVR12或24)。如果使用较不灵敏的HCV RNA检测方法,可将治疗结束后24周时血清或血浆HCV RNA阴性(SVR24)作为替代治疗终点。


SVR与肝病相关全因发病率和死亡率的降低相关,也与患者生活质量,以及心血管、肾脏和代谢性疾病的改善相关。


哪些患者需要治疗?


美国肝脏疾病研究协会(AASLD)和欧洲肝脏研究协会(EASL)一致建议,所有HCV感染者均需考虑治疗,包括初治和既往治疗未达SVR患者;但不包括预期寿命≤1年的患者,以及无法通过DAA治疗或肝移植达到治愈者。


对于伴有明显纤维化(METAVIR评分为F2或F3)、肝硬化(METAVIR评分为F4)、显著肝外表现者,以及合并可加速肝病进展的疾病或有传播HCV风险的患者,需即刻进行治疗。育龄妇女和接受血液透析的患者应优先获得治疗。


不联合干扰素的DAA药物治疗是主要的治疗方案。标准的DAA方案既适用于初治患者,也适用于经治患者。


DAAs的作用机理


如图2,HCV是一种单股正链RNA病毒,可被,病毒蛋白酶裂解为3个N端结构蛋白(N-terminal structural proteins)和7个非结构蛋白(non-structural proteins)。DAAs可分别靶向NS3/4A丝氨酸蛋白酶、NS5A多功能蛋白以及NS5B聚合酶。


图2 HCV基因组结构

 

早期的一代NS3蛋白酶抑制剂具有一定局限性,包括类特异性的不良反应和较低的遗传屏障,其已经被第二代和第三代泛型蛋白酶抑制剂所克服。

 

NS5A抑制剂以NS5A多功能蛋白为靶点,该蛋白不具有酶活性,但具有双重作用机制,包括基因组RNA的复制和病毒颗粒的组装。NS5A抑制剂是HCV复制的有效抑制剂;但NS5A易发生突变,因此,NS5A抑制剂可能导致病毒耐药。

 

NS5B聚合酶抑制剂可分为两类:(1)变构非核苷类聚合酶抑制剂(dasabuvir),其与酶结合以阻断后者的催化活性;(2)核苷类聚合酶抑制剂(索菲布韦),其耐药屏障较高。

 

DAA治疗方案的选择

 

各DAA方案的成分和推荐剂量见表1。对非肝硬化或代偿期肝硬化、治疗初治或经治单纯HCV感染患者的DAA方案见表2。

 

表1 各直接抗病毒药物的成分和推荐剂量


表2 首次治疗或经治患者的DAA治疗方案和治疗时间(按HCV基因型分类)

注:索菲布韦/维帕他韦、索菲布韦/达拉他韦和格卡瑞韦/哌仑他韦是泛基因型治疗方案。有治疗经验的单纯HCV感染患者包括以前使用聚乙二醇干扰素+利巴韦林、聚乙二醇干扰素+利巴韦林+索菲布韦治疗、索菲布韦+利巴韦林治疗的患者。*根据WHO关于索菲布韦/达拉他韦的指南,如果患者有治疗经验,可以考虑添加利巴韦林(适用于所有基因型)。?8周:HCV RNA<6 000 000 IU/mL且HIV阴性。?1a基因型、或为尚未进行基因1型分型的患者,仅当HCV RNA < 800 000 IU/mL时才使用该方案;同样的病毒载量阈值也适用于基因4型感染。§要求加入利巴韦林。?如果患者的METAVIR纤维化评分为F0-F2,支持8周;如果评分为F3,支持12周。||对于索菲布韦/雷迪帕韦方案,考虑为代偿性肝硬化患者或有治疗经验的患者加用利巴韦林剂量(适用于所有基因型)。**根据世卫组织关于索菲布韦/达拉他韦的指南,如果患者有代偿性肝硬化或有治疗经验,可以考虑加用利巴韦林(适用于所有基因型)。??如果没有耐药性相关测试,考虑索菲布韦/维帕他韦/伏西瑞韦作为替代方案,或利巴韦林+索菲布韦/维帕他韦方案。

 

结语

 

HCV感染是一个全球性的健康问题,但其可通过DAA治疗实现治愈。2016年,WHO通过了2030年消除病毒性肝炎的公共卫生威胁战略:将乙型和丙型肝炎新发感染率降低90%,相关死亡率降低65%。筛查、诊断、促进与护理的联系以及可持续获得负担得起的DAA治疗方案,都是实现WHO 2030年目标的基础。

 

医脉通编译整理自:C Wendy Spearman, Geoffrey M Dusheiko, Margaret Hellard, et al. Hepatitis C. Lancet 2019; 394: 1451–66.

责任编辑:蔡学森