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感染新型冠状病毒的B细胞淋巴瘤患者是否应继续服用BTK抑制剂的探讨

发表时间:2021-01-13 18:21:00  来源:野望文存  浏览:次   【】【】【

近日,纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Anthony Mato教授发文讨论了感染新型冠状病毒的B细胞淋巴瘤患者服用BTK抑制剂的利与弊。

随着全球新冠肺炎疫情的蔓延,接受BTK抑制剂治疗的血液肿瘤患者感染新冠肺炎的数量在增加,因此,医学工作者需要考虑BTK抑制剂治疗对患者的利与弊。BTK抑制剂继续应用有利的一方面是BTK在巨噬细胞极化过程中发挥积极的作用,BTK抑制剂可以抑制巨噬细胞的M1极化,减弱与新冠肺炎相关的过高的炎症反应。BTK抑制剂治疗不利的一面是继发性感染的风险或者体液免疫受损的风险可能在增加。Anthony Mato教授推断通过减弱巨噬细胞M1极化来减轻新冠肺炎过高的炎症反应带来的益处,超过体液免疫受损带来感染风险。基于此,Anthony Mato教授建议新冠肺炎患者应继续应用BTK抑制剂治疗


目前,有众多的的慢性淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤患者在接受BTK抑制剂治疗,包括伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼。随着新冠病毒的蔓延,接受BTK抑制剂治疗且感染COVID19的血液肿瘤患者在不断增加,必须考虑这部分患者应用BTK抑制剂的利与弊。CLL society最近对从事CLL治疗的医生进行了一项调查,结果显示有40%医生认为BTK抑制剂应继续应用,60%认为应该停用BTK抑制剂或者只会在某些临床状况下继续应用。为了做出正确抉择,必须考虑到患者应用BTK抑制剂潜在的保护性抗炎效应以及理论上存在的体液免疫抑制从而增加发生新冠肺炎感染的风险。


我们知道SARS冠状病毒可以通过M1巨噬细胞相关的活性来产生过高的炎症反应,COVID19的后期同样表现为全身性过度炎症反应,导致危及生命的心肺衰竭和大量细胞死亡。因此,减弱SARS-CoV-2诱导的细胞因子风暴可能对减轻肺、心脏和血管系统损伤有重要作用。在COVID19中,系统性炎症实验室标记物(IFN‐γ, IL-2, IL-6, MIP1-α )的升高,表明T细胞和单核细胞活化,巨噬细胞的M1极化,是免疫失调的基础。减弱M1巨噬细胞炎症反应的靶向免疫调节药物或许可以通过阻断TH1 / M1炎性级联激活来减少器官损伤。


BTK通过调节转录因子如NF-κB和干扰素调节因子,在巨噬细胞极化过程中起着积极的作用。例如,BTK基因敲除的小鼠,M1巨噬细胞募集受损,偏向于抗炎的M2极化,表明BTK是巨噬细胞M1极化的一个关键调控因子。有临床前期研究已经证实伊布替尼在甲型流感治疗的作用。对于感染致命甲型流感病毒的小鼠,伊布替尼通过促进感染恢复、减弱肺部炎症和降低炎症细胞因子水平提高了总生存率。


虽然这些数据支持BTK抑制剂在COVID19感染的情况下有潜在的效果,但也必须考虑到BTK抑制剂给患者带来的潜在风险,如继发性感染或体液免疫受抑。机会性感染,尤其是肺炎,在BTK抑制剂治疗中较常见。已有研究证实IgG水平在接受伊布替尼治疗的前12个月中保持稳定,但随着时间的推移而逐渐下降, 然而IgA水平随着时间的推移增加。伊布替尼治疗期间,正常B细胞水平逐渐增加,但仍低于低水平。这些发现与临床观察相一致,随着时间的推移,感染发生的频率似乎下降,特别是在伊布替尼治疗6个月后。


另一个必须考虑的问题是:BTK抑制剂是否影响机体对SARS-CoV-2免疫应答或对SARS-CoV-2疫苗产生免疫反应。已知CLL患者对疫苗接种的反应性较低。据报道,未接受过治疗的CLL患者对流感疫苗的血清转化率为10%-50%。BTK抑制剂对机体对疫苗的免疫应答反应相关的数据非常有限。一项对19例伊布替尼治疗的患者的研究表明,有26%(5/19例)的患者至少有一株流感病毒发生血清转化,这一比例在未治疗的CLL患者中报告的血清转化率范围之内。BTK抑制剂是否通过影响体液免疫阻止机体对SARS-CoV-2免疫应答尚不清楚。


原文链接:

Chong EA , Roeker LE , Shadman M , et al. BTK inhibitors in cancer patients with COVID19: "The winner will be the one who controls that chaos" (Napoleon Bonaparte).Clin Cancer Res. 2020 Apr 28. pii: clincanres.1427.2020. 



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责任编辑:蔡学森