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优化卒中二级预防,如何平衡抗血小板治疗?

发表时间:2021-01-21 17:56:00  来源:野望文存  浏览:次   【】【】【

缺血性卒中是我国最常见的卒中亚类型,其带来了沉重社会、经济负担。而抗血小板治疗是非心源性缺血性卒中二级预防中的重要的治疗措施1。但抗血小板治疗的方案和药物的选择均会影响患者的获益。如何平衡抗血小板治疗的获益与风险成为临床决策中的关键。我们就此问题进行探讨。




作为我国成人致死、致残的首位病因,卒中具有高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率,以及高经济负担五大特点。其中缺血性卒中(AIS)是最为常见的卒中类型,占比高达74%2。根据指南,无论是否进行静脉溶栓,所有AIS患者急性期及之后均应接受规范化的综合治疗,包括抗血小板、抗凝、他汀、降压、降糖等3


对抗血小板治疗的疗效与安全性的综合评估需要考虑众多因素:例如“单、双抗治疗方案针对的患者人群有何不同?”、“治疗药物如何选择?疗程多长?”、“如何通过早期识别与预防性治疗提高患者的获益?”等等。指南与循证医学证据,或许能为我们的治疗提供一些依据。

 

以阿司匹林为基础的短期双抗方案可使MIS(轻型缺血性卒中)/TIA患者获益更多


2019年《ASA/AHA缺血性卒中早期管理指南》与2019年《中国脑血管临床管理指南》指出:对于未接受静脉溶栓治疗的轻型缺血性卒中(MIS)(NIHSS评分≤3分及高危短暂性脑缺血发作(TIA)患者,在发病24h内尽早启动双重抗血小板治疗(阿司匹林100mg/d基础上,联合氯吡格雷75mg/d),并持续21d,能显著降低90d的卒中复发(Ⅰ,A4,5


这一推荐主要基于抗血小板治疗领域里程碑式的突破——CHANCE的研究结论。该研究纳入5170名发病24h内的AIS或高危TIA患者,分别在阿司匹林(负荷剂量75-300mg,此后75mg/d,持续21d),结果显示,与阿司匹林单药治疗相比,发病后24h内给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗可以降低MIS和TIA患者90 d内复发风险和致残性复发事件的发生率(双抗组 8.2% vs 单药治疗组11.7%,HR:0.68, [95%CI : 0.57-0.81], P<0.001),且不增加出血风险(0.3% vs 0.3%,P=0.736


2018年在新英格兰杂志在线发表的POINT研究结果则印证了CHANCE方案在欧美患者人群中的疗效7。与CHANCE研究21d的双抗时程不同,POINT的治疗时程为90d,且氯吡格雷首次负荷剂量为600mg(CHANCE为300mg。但在安全性结局上,POINT中双抗组90d严重出血的风险显著高于阿司匹林单药组(HR:2.32,95%CI:1.10-4.87, P=0.02,而CHANCE研究中双抗并未增加患者的出血风险。最终研究者通过对POINT的治疗时程分析,确定了在阿司匹林基础上联合氯吡格雷的治疗方案对应的短期临床获益更大,最佳治疗时程就是CHANCE方案的21d8


以上指南推荐与循证证据说明对于MIS或TIA患者,早期双联抗血小板治疗可以带来更多获益。这是否意味着双抗治疗方案可以贯穿MIS/TIA患者的二级预防全程?后续的研究给出了否定答案。


2013年的sps-3研究,纳入7个随机对照试验,共涉及39574名患者的荟萃分析发现,对于AIS或TIA患者,与单药治疗相比,1年以上双联抗血小板治疗不能减少脑卒中复发风险,反而会增加出血风险9

 

图1:对于AIS或TIA患者,与单药治疗相比,1年以上双联抗血小板治疗不能减少脑卒中复发风险

A=阿司匹林;C=氯吡格雷;D=双嘧达莫

 

图2:对于AIS或TIA患者,与单药治疗相比,1年以上双联抗血小板治疗增加出血风险

A=阿司匹林;C=氯吡格雷;D=双嘧达莫

 

因此,对于MIS/TIA患者,在阿司匹林的基础上联合其他抗血小板药物的双抗方案只在急性期的短期治疗中具有优势。在长期二级预防方面,为AIS患者选择抗血小板单药治疗才是更加合理的选择。那么在众多抗血小板药物中,又应该如何制定单药治疗方案?

 

阿司匹林单药治疗为AIS患者长期二级预防的优选方案


2014年《中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南》推荐,对于非心源性栓塞性AIS或TIA患者,阿司匹林(50-325mg/d)或氯吡格雷(75mg/d)单药治疗均可以作为首选抗血小板药物(I,A10。2014年《AHA/ASA卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南》则指出,阿司匹林单药(50-325mg/d))I,A或阿司匹林(25mg)+缓释双嘧达莫(200mg)2次/d(Ⅰ,B),可作为AIS或TIA起始用药。对于阿司匹林不耐受的患者,可以使用氯吡格雷(75mg)作为替代药物(Ⅱa,B11


可见,虽然阿司匹林和氯吡格雷均获得了指南推荐,但不同指南对两者的推荐级别存在一定差异,这与药物的循证证据及人群的基因多态性相关。


就阿司匹林而言,早期大型试验(CAST和IST)研究就已证实卒中后48h内口服阿司匹林能显著降低随访期末的死亡率或残疾率,减少复发3。2016年一项纳入12项关于阿司匹林用于TIA或AIS二级预防的试验,共涉及15778例患者的研究,评估了阿司匹林对早期卒中复发风险和严重程度的影响。结果显示:无论是对总体人群还是MIS/TIA患者,阿司匹林都能持续显著降低其卒中复发风险12

 

图3:无论是对总体人群还是MIS/TIA患者,阿司匹林都能持续显著降低其卒中复发风险

 

氯吡格雷是继阿司匹林之后推出的新型抗血小板药物。CAPRIE是一项比较阿司匹林与氯吡格雷单药治疗疗效的头对头、随机、双盲、国际性临床研究。研究纳入新发AIS、心梗(MI)或周围动脉病患者19185例,随机给予阿司匹林325mg/d或氯吡格雷75mg/d治疗,最长随访3年(平均1.91年)。主要终点为AIS、MI或血管性死亡。其结果显示:与阿司匹林组相比,氯吡格雷组AIS、MI或血管性死亡的累积事件率相对风险下降8.7%(95%CI:0.3-16.513


但聚焦到该研究中针对AIS患者的数据却发现,氯吡格雷组AIS患者的终点事件发生风险比仅降低7.3%,其降低幅度并无统计学意义(P=0.2613


氯吡格雷的疗效受CYP2C19 LOF基因影响。与非携带者相比,使用氯吡格雷的AIS或TIA患者若携带CYP2C19LOF基因,其卒中复发(12.0% vs 5.8%, RR:1.92, 95%CI:1.57-2.35,P<0.001)和复合血管事件(13.7% vs 9.4%, RR:1.51,95%CI:1.10-2.06, P=0.01发生的风险更大14。根据CHANCE研究亚组分析数据:我国CYP2C19 LOF基因携带人群多达58.8%15


  抗血小板治疗不良反应的高危人群识别与预防


抗血小板治疗的最终获益不仅仅取决于其疗效与安全性的平衡,早期识别不良反应高危人群并及时给予预防性治疗才能保证患者获益最大化。鉴于消化道不良反应是接受抗血小板治疗的患者比较常见的并发症,应当引起我们的重视。


临床医师要准确识别胃肠道不适、溃疡、出血等消化道不良反应的高危人群;及时给予必要的胃肠道保护性治疗。H2受体拮抗剂、PPI等均是指南推荐的胃肠道保护性药物,其中PPI是预防抗血小板药物相关消化道损伤的首选药物。随机对照临床试验发现,PPI可使双联抗血小板治疗患者消化道出血减少87%16


那么阿司匹林与氯吡格雷各自与PPI联用的疗效与安全性是否有所差异?一项前瞻性、随机、双盲、对照研究,纳入170例既往服用阿司匹林发生溃疡出血的患者(脑卒中、缺血性心脏病、外周血管疾病,随机分为阿司匹林(100mg/d)联合埃索美拉唑(20mg/d)治疗组与氯吡格雷(75mg/d)联合埃索美拉唑(20mg/d)对照组治疗52周,结果发现:与氯吡格雷相比,采用阿司匹林联合PPI治疗组的患者出血再发率显著降低13.6%(0%vs13.6%, [95%CI:6.3-20.9],P=0.0019)17


另外对于阿司匹林导致的消化道不良反应,推荐加用PPI而不是换用氯吡格雷。根据前述,氯吡格雷的疗效受CYP2C19 LOF基因影响,而CYP2C19 也是多数PPI在肝脏的代谢酶。因此某些PPI(如奥美拉唑)可通过抑制CYP2C19通路进而影响氯吡格雷的活化,最终影响其抗血小板效应16

 

图5:阿司匹林+PPI方案:溃疡再发率显著低于氯吡格雷

 

综合评估抗血小板药物的疗效与安全性,在此基础上及时识别不良反应高危人群并给予预防性治疗,是保证AIS患者二级预防抗血小板治疗的长期获益与风险平衡的关键。2014年《中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南》指出,临床医生需综合评估抗血小板治疗的疗效和安全性,在患者危险因素、费用、耐受性和其他临床特性基础上,个体化选择抗血小板药物(I,C10。根据目前的循证医学证据与指南推荐,短期阿司匹林基础上联合氯吡格雷的治疗方案可以为MIS/TIA患者带来更多获益,之后,阿司匹林单药治疗可作为AIS患者长期二级预防的优选。





胡文立


首都医科大学附属北京朝阳医院神经内科主任,主任医师,教授,博士生导师。


现任中国医师科普分会神经专业主任委员,北京神经内科学会副会长,中华医学会北京神经病学分会常委兼神经重症专业组组长,北京神经内科学会神经重症专业委员会主任委员,北京医学会血栓和止血学会副主任委员,中国老年保健医学研究会抗衰老研究分会副主任委员,中国医药协会脑病药物研究专业委员会副主任委员,北京医师协会神经内科分会常务理事,中华医学会老年医学分会神经专业委员会委员,中国医疗保健国际交流促进会神经病学分会委员,北京神经科学学会理事,北京脑血管病防治协会副秘书长,中国医师协会北京神经内科专家委员会委员,中华中医药学会络病委员,世界卒中协会委员,中国卒中协会质量管理与促进分会委员,神经疾病北京时间常委等。




侯雨桐
首都医科大学附属北京朝阳医院神经病学博士研究生


参考文献:
1. 中国神经免疫学和神经病学杂志,2020,27(1):1-5,8.
2. 中国脑血管病杂志,2020,17(5):272-281.
3. 中华神经科杂志.2018,51(9):666-682.
4. 国际脑血管病杂志,2020,01:1-43.
5.  中国卒中杂志. 2019,14(7):709-726.
6.  Wang Y, et al. N EnglJ Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.
7.  中华脑血管病杂志(电子版),2020,14(3):175-179.
8.  栾璟煜,等.中国卒中杂志,2020,15(8):813-821.
9.  Ann Intern Med. 2013Oct 1;159(7):463-70.
10. 中华神经科杂志,2015,48(4):246-257.
11. Stroke.2014 May.
12. Lancet . 2016 Jul23;388(10042):365-375.
13. Lancet. 1996;348(9038):1329‐1339.
14.Pan Y, et al.Circulation. 2017;135:21–33.
15. Wang Y, et al. JAMA.2016 Jul 5;316(1):70-8
16.中华内科杂志,2013,52(3):264-270.
17.Clin Gastroenterol Hepatol. 2006 Jul;4(7):860-5. 


责任编辑:蔡学森