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生物制剂治疗风湿性多肌痛,哪些药物更值得期待? | 研究速递

发表时间:2021-09-23 18:05:00  来源:野望文存  浏览:次   【】【】【


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风湿性多肌痛(PMR)是一种炎症性风湿性疾病,好发于50岁以上人群,发病率从每10万人口41例到113例不等。其典型症状是颈部、肩部和髋部的双侧疼痛和僵硬,同时患者的C反应蛋白和血沉等炎症指标通常较高。


糖皮质激素(以下简称激素)是治疗PMR的主要药物,但激素相关不良事件也困扰着使用者,并且相当一部分患者对初始激素治疗应答不充分或不耐受。此外,约50%的患者在激素减量中经历一次或多次复发,这导致治疗时间大大延长,约40%的患者需要4年甚至更长时间的激素治疗。因此,探索新的PMR治疗药物势在必行。


近期,有两项研究分别尝试用B细胞抑制剂利妥昔单抗和T细胞抑制剂阿巴西普治疗PMR,结果显示,利妥昔单抗和阿巴西普均可有效治疗PMR,是有潜力的治疗药物。


利妥昔单抗可能是激素的替代药物


荷兰学者Marsman等开展的一项双盲、随机、安慰剂对照、概念验证试验(proof-of-concept trial),纳入新确诊、复发或激素无法减量至7.5mg/d(泼尼松等量)的47例PMR患者,患者随机(1:1)接受单次静脉输注1000mg利妥昔单抗或安慰剂治疗。同时,所有患者接受相同的激素减量治疗。主要结果是21周时患者的无激素缓解情况。


研究结果




数据显示,与安慰剂组相比,利妥昔单抗组在21周时实现无激素缓解的患者数更多,且存在显著差异(图1)。利妥昔单抗组有11名(48%)患者实现无激素缓解,而安慰剂组仅有5名(21%),比例相差27%(单侧95%可信区间[CI]为4;危险比2.3[单侧95%CI为1.1];p=0.049)。


图1 两组患者平均疾病活动评分随时间的变化


安全性方面,利妥昔单抗组出现10例输液相关不良事件,安慰剂组出现3例(危险比3.5[单侧95%CI为1.3])。利妥昔单抗组还发生1例肺栓塞。研究期间未见死亡病例。


研究结论





就PMR患者的无激素缓解而言,利妥昔单抗联用激素减量治疗的疗效显著优于单独的激素减量治疗。如果这一发现被更大规模的研究证实,那么利妥昔单抗可能是PMR的激素替代药物,特别是对于存在激素治疗禁忌症或预后不良的患者。


阿巴西普可有效改善疾病活动度


法国学者Toussirot等开展的一项回顾性病例分析,纳入2019年1月至2020年1月期间至少接受一次阿巴西普治疗的PMR患者4例,旨在评估阿巴西普治疗PMR的疗效。患者的中位疾病持续时间为19个月,中位激素剂量为14(10–20)mg/d,在接受阿巴西普治疗前,患者均接受过甲氨蝶呤治疗(中位剂量17.5[10-25]mg/w);2名患者曾接受IL-6受体抑制剂治疗,但均未见改善。


研究结果




所有患者中,阿巴西普治疗时间3到18个月不等,2例患者(患者3和4)治疗有应答,患者疾病活动度评分逐渐下降(患者4),12个月的随访期间激素剂量逐渐减少(患者3和4),然而这2例患并未完全停用激素。其余2例患者(患者1和2)经治疗未见改善。


1例应答者在12个月的随访后继续使用阿巴西普,另一例患者因病情改善而停用阿巴西普。无应答者中,1例患者换用托珠单抗治疗,另一例患者使用高剂量激素治疗。


所有患者的安全性良好,无不良事件发生。


研究结论




研究观察到阿巴西普可以改善PMR疾病活动度,并且在某些患者中可能具有减少激素用量的作用。不过总体而言,阿巴西普治疗PMR的疗效有待大样本研究证实。目前阿巴西普治疗早期PMR的临床试验正在进行,旨在评估阿巴西普单药治疗的疗效及诱导治疗后减用激素的作用。


PMR的病因和发病机制目前尚不明确,这在一定程度上影响药物治疗的开发。目前已证实Th17淋巴细胞参与PMR的发病,此外,PMR还可能与巨噬细胞和树突状细胞等细胞的活化有关。除了利妥昔单抗和阿巴西普之外,TNF抑制剂、司库奇尤单抗、托珠单抗、canakinumab等生物制剂也在尝试用于PMR的治疗,不过目前来看,TNF抑制剂未见明确疗效,托珠单抗已在病例系列研究中显示出疗效。



参考文献:

1.Marsman D, Broeder N, Hoogen F,et al.Efficacy of rituximab in patients with polymyalgia rheumatica: a double-blind, randomised, placebo-controlled, proof-of-concept trial[J]. Lancet Rheumatol. 2021 Sep 14. doi: 10.1016/S2665-9913(21)00245-9.

2.Toussirot E, Michaud M, Wendling D,et al. Abatacept as Adjunctive Therapy in Refractory Polymyalgia Rheumatica[J]. J Rheumatol. 2021 Sep 15:jrheum.210455.

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