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CSCO抢先看 | 中国原研第三代EGFR-TKI伏美替尼火力全开

发表时间:2021-09-24 19:26:00  来源:野望文存  浏览:次   【】【】【

甲磺酸伏美替尼(商品名“艾弗沙”,以下简称为"伏美替尼")是中国原研的第三代EGFR-TKI类药物,于今年3月在国内获批用于既往经EGFR TKI治疗时或治疗后出现疾病进展并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗,推荐每日剂量为80mg


甲磺酸伏美替尼今年3月获批治疗晚期肺癌


伏美替尼创新性引入三氟乙氧基吡啶结构,使其原型药物及主要代谢产物(AST5902)均有较高抗肿瘤活性,而且两者都能“入脑”;另外,伏美替尼及AST5902都具有高度的选择性,奠定了临床应用的安全性基础, 也为其临床应用带来广阔空间。


伏美替尼及其代谢产物AST5902“双入脑”,且皆具高度选择性


9月25日(本周六12:30-14:00), 在即将揭幕的第24届CSCO大会期间,国内肺癌治疗界的多位大咖将齐聚伏美替尼卫星会,在展示伏美替尼治疗中国肺癌人群的最新临床研究结果的同时,探寻其临床应用价值,并探讨和审视肺癌“慢性病时代”对于三代EGFR-TKI治疗肺癌的临床实践所提出的全新和更高的要求。 


本次卫星会邀请了浙江大学医学院附属第一医院肺部疾病诊疗中心主任胡坚教授,并就“EGFR突变可手术NSCLC的围手术期管理及伏美替尼临床研究布局”做主题发言。


今年4月,伏美替尼用于EGFR突变阳性的II-IIIA期NSCLC患者术后辅助治疗的国内III期注册临床研究(FORWARD)正式启动。该研究是探索伏美替尼作为辅助治疗用于EGFR突变(外显子19缺失或外显子21L858R置换突变)、完全切除术(R0切除) 后的II-IIIA期中国NSCLC患者的疗效和安全性的关键III期注册临床研究。


FORWARD关键注册III期临床研究的设计


当前国内已有三代EGFR-TKI奥希替尼凭借ADAURA研究结果在国内获批用于早中期NSCLC患者的术后辅助治疗。开展针对中国人群的FORWARD研究是否还有意义?相比于ADAURA研究, FORWARD研究的设计有何亮点?有何不同? 


FORWARD研究牵头人广州医科大学附属第一医院院长何建行教授将作为大会主席之一主持此次卫星会。我们看何建行教授怎么说。 



伏美替尼安全性佳,高剂量下仍然耐受性良好


何建行教授提及的伏美替尼治疗EGFR T790M肺癌脑转移的数据来自2020年世界肺癌大会公布的伏美替尼的I-II期临床研究结果。


该研究结果显示每日服用160mg剂量的伏美替尼治疗脑转移患者颅内有效率(ORR)达84.6%,无进展生存期(PFS)达19.3个月,相比80mg剂量表现相对更为出色1


160mg伏美替尼治疗肺癌脑转移的颅内ORR更高1


相比第一代EGFR-TKI, 三代EGFR-TKI可以穿透血脑屏障,入脑更好。但是在临床实践中,治疗脑转移或者脑膜转移就像治疗EGFR罕见或少见突变一样,可能需要增加药物的剂量,以确保在脑脊液和脑部有足够的药物浓度。但是能否增加剂量就和药物的安全性和耐受性有密切的关联。


如果提高剂量带来的治疗效应远大于增加的毒性反应,对于肺癌脑转移, 以及罕见或少见EGFR突变NSCLC,将是一种非常好的治疗策略。


在刚刚闭幕的欧洲肿瘤内科学(ESMO)年会(9月16日-9月21日)上,伏美替尼治疗EGFR20外显子插入 (ex20 ins)突变晚期NSCLC的Ib期临床研究(FAVOUR) 公布了一线治疗队列的结果(摘要#1325)2。该队列使用了三倍常规推荐剂量的伏美替尼(240mg), 经IRC评估的ORR达到60%,疾病控制率(DCR)为100%,虽然剂量较高,但尚未观察到3级或3级以上的不良反应(AE),也未观察到因AE导致的药物减量和药物终止2


240mg伏美替尼一线治疗EGFR 20ins突变NSCLC的安全性数据2


辅助治疗疗程更长,对药物安全性的要求更高


在晚期NSCLC治疗中,伏美替尼的高度安全性将赋予临床医生更大的选择空间。而这种安全性可能为其用于早中期肺癌在R0切除手术后的药物辅助治疗带来更大的优势。因为这部分患者辅助治疗基本上是一种在没有肿瘤负荷的情况下进行的干预,目的是预防疾病复发,所以对安全性的要求要远高于不能开刀只能接受内科姑息治疗的晚期肺癌


另外,接受术后辅助治疗病人需要长期坚持服药,如果安全性和耐受性佳,那无疾病复发生存(DFS)就一定会长,而DFS长,总生存期(OS)自然也会长;反之,若无法耐受不良反应,那就无法坚持治疗,DFS自然就会短。因此,三代EGFR-TKI越是安全,其用于辅助治疗的疗效也可能越好


当前基于随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究ADAURA的结果,三代EGFR-TKI奥希替尼已在国内获批用于IB-IIIA期存在EGFR敏感突变(外显子19缺失或外显子21[L858R]置换突变)NSCLC患者的治疗。


ADAURA研究结果显示,截至数据锁定日期,在中位药物暴露时长为22.5(0-38)个月的奥希替尼组,因为不良反应而导致的药物中断、药物剂量减低,以及终止治疗的比例分别为24%(对照组11%), 9%(对照组1%),和11%(对照组3%)3


伏美替尼目前在临床研究和临床实践中所展示的安全性能否使其在FORWARD研究中有更佳的表现,值得期待。


FORWARD研究计划在全国约55家中心招募318例受试者。截至2021年7月1日,FORWARD研究已有10家研究中心启动。


参考文献:

1.Y. Shi et al.,  CNS Efficacy of AST2818 in Patients with T790M-Positive Advanced NSCLC: Data from a Phase I-II Dose-Expansion Study, 2020 WCLC, Abstract 3286

2. Baohui Han et al., Preclinical and Preliminary Clinical Investigations of Furmonertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions (20ins); 2021 ESMO, Abstract 1325

3. Yilong Wu, et al., Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer,N Engl J Med 2020; 383:1711-1723


责任编辑:蔡学森