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没有最好,只有更好—乙肝治愈,把握今天,未来可期!

发表时间:2019-12-24 20:34:00  来源:野望文存  浏览:次   【】【】【

乙型肝炎(乙肝)治愈和乙肝新药的话题近年来热度不减,但客观现实是或许未来5~10年我们都还要继续探讨“哪些新药最有前景”,而非在临床实践中应用新药。身为临床医师,还是要冷静下来,认清形势:在新药出现前,我们最应该做的是什么?答案是,用好现有药物,尽可能保证患者的安全,降低肝硬化、肝脏失代偿和肝癌发生率。在2019年美国肝病学会年会(AASLD2019)现场,《国际肝病》召集了一场小型圆桌会议,由中华医学会感染病学分会主任委员、北京大学第一医院王贵强教授主持讨论,邀请了韩国蔚山大学医学院Young-Suk Lim 教授、吉林大学第一医院牛俊奇教授和中山大学附属第三医院彭亮教授,共同探讨慢乙肝新药前景以及临床医生如何“重视当下、过好当下”。


热点一:慢乙肝新药研发前景

王贵强教授:本次AASLD 会议上,有很多口头报告或壁报报告了很有前景的慢性乙型肝炎治疗新药。牛俊奇教授的团队在这个领域有很多投入,请与我们分享一下您的研究结果,并总结一下将来有哪些重要的抗HBV药物?  


牛俊奇教授:对于慢性乙型肝炎,新药研发的目的是达到使乙型肝炎得到治愈——能够像当前在丙型肝炎治疗中那样。目前的核苷(酸)类似物虽然已经很有效,但要想成功取得治疗的结果,就需要长期治疗甚至可能需要终身治疗。即便这样,也只有很少的患者能够被治愈;另一方面,干扰素由于存在副作用的限制,使用的患者比例很小。如果我们可以找到能够在有限的时间内治愈乙型肝炎的药物,这将是巨大的进步。


各国的制药公司和研究机构都在尝试开发这些药物。其中一种策略是开发HBV核衣壳抑制剂来治疗乙型肝炎。这种方法不仅能使HBV DNA水平下降,而且能使 HBV RNA水平下降。这意味着对病毒复制的抑制作用更强。同时可观察到HBsAg的下降,表明cccDNA也可能有所减少。


除了衣壳抑制剂,研究中的小干扰RNA(RNAi)也成为研究热点。RNAi与核苷(酸)类似物以及衣壳抑制剂三联治疗,可使HBsAg水平降得很低,可能会得到更好的结果。


还有一些研究有关HBV入胞抑制因子(阻断病毒进入肝细胞),在乙型肝炎和丁型肝炎的治疗研究中看到了很好的结果。


另外,我们和美国明尼苏达州大学宋贵生教授合作,使用CRISPR/Cas9技术编辑HBV DNA,插入终止代码以抑制HBV复制,已经得到了一些良好的结果,我们希望这种方法可以发展成为终止HBV DNA复制的新方法。


王贵强教授:治疗HBV感染有不同的靶点。一类是针对病毒,另一类是针对宿主的免疫。两个方面都非常重要。在针对病毒靶点中,除了我们已经拥有的核苷(酸)类似物,牛教授刚才提到的衣壳抑制剂有多个公司都在开发,数据显示可以抑制HBV DNA和HBV RNA,并且降低cccDNA水平,看来很有前景。对于阻断HBV进入肝细胞的入胞抑制剂,Myrcludex B此次会议有新的结果报告,但由于抗病毒药物的应用,有效抑制了病毒复制,降低了循环中病毒水平,这一靶点的治疗前景并非乐观。另一个靶点是 HBsAg,我认为通过小干扰RNA(siRNA)抑制HBsAg的表达是很有前景的一种策略,因为抑制HBsAg,有可能使机体免疫耐受或抑制解除,达到免疫清除的效果。  


牛俊奇教授:免疫治疗方面则聚焦于Toll 样受体7(TLR-7)的激动剂,来刺激内源性干扰素的生成。如果能诱导生成干扰素-α 或干扰素-γ,则有可能治愈肝炎。但问题是这类药物也会有流感样症状的副作用。TLR-8激动剂可刺激T细胞应答。如果产生了T细胞应答,副作用可能会减少。另一种技术是限制HBsAg释放至循环中,从而阻止病毒复制。  


彭亮教授:HBV 治愈是一个非常热门的话题。但在我个人看来,目前任何一种药物单独应用都不能实现HBV治愈。我认为联合治疗是将来的方向。而当前我们只有两种“武器”:核苷(酸)类药物和干扰素,只有这两者的科学使用才有可能实现对目前慢乙肝患者的功能性治愈。因此,科学家们在不断寻找新药,我们临床工作者则利用好现在的“武器”,尽可能达到更“高阶”的抗病毒治疗目的。我相信我们可以为HBV阳性的患者做得更多,即便是那些所谓的“健康HBV携带者”。 


Lim教授:我们要相信,有一天会有非常有效的药物来治愈乙型肝炎,可能是5年后,或10年后,但这一天总会到来。近来的药物开发主要围绕RNA干扰,可阻断整个HBV基因组。衣壳抑制剂方面,尽管迄今为止只有短期的阳性结果,但仍然显示出巨大的前景。这些药物仍处于I期或II期开发阶段。但未来,将这些药物与直接作用抗病毒药物和现有的核苷类药物以及免疫调节剂联合使用,将有大量患者实现HBsAg血清学清除。而在此之前,我们需要尽可能地保证患者的安全,因此我建议持续应用现有的核苷(酸)类似物治疗,直至治愈性治疗方案可用。  


王贵强教授:是的,目前我们有两种治疗手段——核苷(酸)类似物和聚乙二醇干扰素。在本次会议上,有一些关于在特定患者人群中实施聚乙二醇干扰素联合或序贯治疗的讨论。中国有很多这方面的工作,并且最近来自其他国家和地区的学者也报告了相似的结果。核苷(酸)类似物经治患者联合聚乙二醇干扰素,可使一些患者实现HBsAg消失。


希望不远的将来有新的药物上市,不管是HBsAg抑制剂、衣壳抑制剂或是免疫调节剂。我同意Lim教授的意见,当前我们需要利用好现有手段治疗患者,保证他们的安全,防止他们发生肝硬化、失代偿或癌症,直到有新的治疗选择。


热点二:数据显示丙酚替诺福韦的适用范围扩大至多种类型人群


王贵强教授:丙酚替诺福韦(TAF)适用于多种情况,如2019年中国指南建议拉米夫定和阿德福韦酯经治患者转换为富马酸替诺福韦酯(TDF)或TAF治疗,最近有研究表明,TAF可用于肝脏失代偿的患者或慢加急性肝衰竭(ACLF)患者。有关TAF在乙肝失代偿人群中的应用有哪些新数据?  


Lim教授:在疗效方面,TDF和TAF的结果非常相似。在安全性方面,在肝功能和肾功能正常的慢性乙型肝炎患者中,TAF的骨骼和肾脏安全性优于TDF。有关TAF在肾损害或肝损害患者中应用的数据有限,而今年召开的AASLD会议上报告了两项研究[1,2],它们表明TDF和TAF可安全用于肾损害和肝损害患者,二者的抗病毒疗效几乎相同,而TAF的肾脏和骨骼安全性优于TDF组。这些都是支持在肾损害或肝损害患者中推荐应用TAF的高级别证据。  


王贵强教授:恩替卡韦和TAF之间有什么差异,这方面有什么数据吗?  


Lim教授:恩替卡韦对于肾损害患者也是非常安全的一种药物,因为它不影响肾功能。但恩替卡韦的问题在于——尤其是在亚洲国家,许多患者已经有过低耐药屏障药物暴露,如拉米夫定,恩替卡韦在这些患者中的抗病毒疗效可能受限,导致进一步出现耐药。因此,如果患者既往有过其他药物,如拉米夫定暴露,TDF或TAF将是更好的选择。而如果患者的肾功能或肝功能受损,TAF将是最佳选择。


王贵强教授:彭教授,您在本届AASLD年会上报告了TAF治疗ACLF的新数据,请和我们分享一下。


彭亮教授:我们团队自今年年初开始进行这项研究,在AASLD2019上,以壁报形式汇报了研究的初步结果[3]。我们研究了TAF、恩替卡韦和TDF在华南地区HBV引起的ACLF初治成人患者中的安全性和疗效,壁报汇报的是4周结果,而我们目前已经得到了12周的初步数据。结论是至少在12周时,TAF治疗HBV引起的ACLF是安全、有效的。这三种药物的病毒学和生化学反应倾向于相似,但TAF对肾功能可能有一定益处。在TAF治疗组中,肾脏可能得到了更好的保护。总体结果仍需要进一步验证,但我们的研究可以为ACLF患者提供一些帮助,为医生的用药选择带来一些有益的参考意见。


王贵强教授:不过,有关TAF的这个适应证(ACLF人群)仍需进一步研究,TAF的疗效很好,但安全性方面还需要继续关注。中国指南中推荐了TAF是肝衰竭患者的用药选择之一。从初步数据看,TAF可以用于治疗肝衰竭患者,但我们仍然需要更多的数据。  


牛俊奇教授:我完全同意Lim教授和彭教授。中国的很多患者在使用拉米夫定和阿德福韦酯治疗。既往暴露于拉米夫定或阿德福韦酯可能会降低病毒对后续治疗的耐药屏障。对于这些患者,我们应选择TAF或TDF,因为它们优于恩替卡韦。另外,TAF还可能具有安全性获益。  


王贵强教授:是的,我们需要进一步完善TAF安全性。到目前为止,对于肾损害的患者,相比TDF,TAF具有明确的优势。希望有更多研究来反映TAF抗HBV治疗的其他获益。 


热点三:利用现有治疗手段尽可能降低肝细胞癌(HCC)风险的思考


王贵强教授:我们始终关注慢乙肝和肝硬化患者的长期结局——HCC和其他终末期肝病,如失代偿性肝硬化和肝衰竭。Lim 教授的研究提出替诺福韦降低HCC风险的作用优于恩替卡韦,文章发表在 JAMA Oncology杂志[4]。近来,这个领域已经有多项研究和讨论发表,成为一个热点话题。今天早上,一个法国小组报告替诺福韦与恩替卡韦在降低法国患者的HCC 风险方面无差异[5]。Lim 教授,您如何看待这方面研究?  

Lim教授:国际的以及各国本地的慢性乙型肝炎管理指南中,大多对恩替卡韦或替诺福韦给出了相同程度的推荐。这些建议基于两种药物在替代标志物上表现出来的相似性,例如病毒学应答、生化学应答、肝硬化应答和组织学应答。然而,我们并不清楚这些药物对临床硬终点,如肝癌的发生或死亡风险,是否具有相似的影响。我们对此十分好奇。

由于慢性乙型肝炎患者中这些硬终点的发生率相对较低(每年约1%),为了对两种药物进行具有足够统计学效力的比较,我们必须对患者加以选择。因此,我们的研究[4]纳入了韩国的一个全国性队列,包括25000多例慢性乙型肝炎患者,他们接受了恩替卡韦或TDF治疗。随后我们使用我们自己的医院队列验证了数据,这个队列包括2000多例接受恩替卡韦或替诺福韦治疗的患者。

我们医院完全是一家转诊医院,也是韩国最大的医院。我们接诊大量的晚期肝硬化患者,这些患者发生HCC的风险较高。随着HCC等终点事件数量的增加,统计学的效力也相应增加。因此,即使我们的医院队列只有几千名患者,我们也可以看到两种药物之间存在有统计学意义的差异——TDF 治疗的HCC发生率低于恩替卡韦治疗。

迄今为止,有多项正式发表或以摘要形式报告的研究(约15项)比较了恩替卡韦和TDF治疗后的结局。我们注意到这些研究可以分为两组。一组显示TDF治疗的结局较好,HCC 发生率较低。另一组则显示两种治疗组间无差异。重要的是,没有研究显示恩替卡韦的结局优于TDF治疗。如果对所有研究进行荟萃分析,我们可以看到TDF治疗的HCC发生率低于恩替卡韦治疗。这个分析在本次AASLD会议上以壁报形式报告[6]。  

王贵强教授:有许多文章支持您在JAMA Oncology杂志上发表的研究,即TDF治疗在HCC发生方面的结局优于恩替卡韦治疗。有什么机制可以解释这种现象吗 ? 

Lim教授:我们自己的临床数据分析无法解释不同治疗之间HCC风险存在差异的潜在机制。然而最近,日本的研究团队(尤其是 Mizokami教授的团队)在Gut杂志[7]Hepatology杂志[8]发表了两篇文章。第一篇发表在Gut杂志的文章报告,替诺福韦治疗患者的干扰素-λ3水平高于恩替卡韦治疗者。干扰素-λ3具有抗病毒作用以及抗癌作用[7]

而最近发表于Hepatology杂志的文章则发现,从慢性乙型肝炎患者体内分离的 PBMC(外周血单个核细胞)用替诺福韦(TFV)处理后的产生的白介素-12和TNF-α 的水平高于用恩替卡韦处理后[8]。白介素-12和TNF-α也具有抗肿瘤作用。这些研究是独立于我们的研究的,这一点很有趣——只开展临床研究的和只开展实验室研究的两个独立研究团队得出了指向同一个方向的结果,即替诺福韦(TFV)治疗后的结局更好。这可能是对我们临床发现的一些解释。  

王贵强教授:也就是说,发表在Gut杂志和Hepatology杂志的这两篇文章表明,替诺福韦对天然免疫具有免疫调节作用,对获得性免疫可能也有作用。IL-12增加、IL-10降低,说明 Th1应答更强,Th2应答较弱,从而促进了T细胞应答。这方面很值得深入研究,希望能有更进一步的研究结果。  

牛俊奇教授:这些观察TDF和恩替卡韦之间的免疫应答差异的研究是头对头的对照试验吗 ?  

Lim教授:有其他的类似研究。Mizokami 教授的研究仅纳入了少量患者(<100例),但他们研究了每例患者接受恩替卡韦或替诺福韦治疗后的整个免疫细胞因子特征。  

彭教授:正如王教授所说,这个主题非常热。各位教授都已经介绍得非常详细了,但其具体可能的机制还不是很明确,也有很多种假说和研究方向,pgRNA的研究可能也会是其中一个方向。  

王贵强教授:一些研究显示两种药物无差异,而另外一些文献却显示存在有利于替诺福韦的差异。您对这些显示结局无差异的观察结果作何评论?  

Lim教授:之前提到,如果慢乙肝患者接受抗病毒药物治疗,则他们的HCC发病率非常低,每年约为0.7%。由于发生率非常低,患者数量较少的话就可能无法提供足够的统计学效力。例如,如果两组各观察100例患者,则每组每年可能仅有1例患者发生 HCC,这样我们无法确定哪个药物更好。相反,如果每组纳入10000例患者,则一年内发生HCC的患者数量可能为每组100例,这样我们才能判断一种药物是否优于另一种。纳入研究的患者总数非常重要。

此外,事件(这里指HCC)总数也非常重要。一些研究,比如在这次会议上报告的来自法国的研究中[5],事件数量约为30例,如此之少的事件数量意味着我们无法判定哪种结局更好。显然,在这些情况下,就看不到有统计学意义的差异。  

王贵强教授总结:感谢三位教授的成果分享和精彩的讨论。目前我们有两种治疗慢性乙型肝炎的手段:核苷(酸)类似物和聚乙二醇干扰素。本次会议上,大家对核苷(酸)类似物联合或序贯聚乙二醇干扰素治疗的策略进行了讨论。中国有很多关于该主题的工作,并且来自其他国家和地区的近期工作也获得了相似的结果。这些研究显示,核苷经治患者加用或换用聚乙二醇干扰素,可在部分患者中实现HBsAg清除。希望将来我们能从HBsAg抑制剂、衣壳抑制剂和免疫调节剂的研发中获得新的治疗乙肝的药物。而在目前,我们需要治疗患者,保证他们的安全,保证他们不会出现肝硬化、失代偿或肝癌,直到我们有新的治疗选择。



参考文献:(可上下滑动查看)


1. Harry J, Lim YS, Gane E, et al. Efficacy and safety of switching to tenofovir alafenamide (TAF) in virally suppressed chronic hepatitis B (CHB) patients with renal impairment: week 24 results from a phase 2 open-label study. AASLD2019, Poster 0483


2. Lim YS, Lampertico P, Bae HS, et al. Safety and efficacy of switching to tenofovir alafenamide (TAF) in virally suppressed chronic hepatitis B (CHB) patients with hepatic impairment: week 24 results from a phase 2 open-label study. AASLD2019, Poster 501.


3. Liang Peng, Lina Wu, Yeqiong Zhang, et al. Short-term (4 weeks) safety and efficacy of tenofovir alafenamide (TAF) compared to tenofovir disoproxil fumarate (TDF) and entercavir (ETV) in treatment-naive adult patients with HBV-ACLF from south China. AASLD2019, Poster492.


4. Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B: A Korean nationwide cohort study. JAMA Oncol 2019;5:30–36. 


5. Stanislas Pol, Hepatology Service, Assistance Publique. Tenofovir versus entecavir in HBV chronic infection: Impact on HCC and other liver-related complications occurrences. AASLD2019, Oral 197.


6. Choi WM, Choi J, Lim YS. Tenofovir compared to entecavir on risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B: A Systematic review and meta-analysis. AASLD2019, Poster 484..


7. Murata K, Asano M, Matsumoto A, et al. Induction of IFN-λ3 as an additional effect of nucleotide, not nucleoside, analogues: a new potential target for HBV infection. Gut 2018;67:362–71.


8. Murata K, et al. Immunomodulatory mechanism of acyclic nucleoside phosphates in treatment of hepatitis B virus infection. Hepatology. 2019 Sep 17. doi: 10.1002/hep.30956


(来源:《国际肝病》编辑部)


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责任编辑:蔡学森